LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) Y EL CBD

LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) Y EL CANNABIS

¨EN HOMENAJE A STEPHEN HAWKING¨

En una serie de videos muy vista por Internet llamada “Sobreviviendo a la ELA”, Cathy Jordan informa que el consumir derivados de cannabis disminuyó dramáticamente su progresión de ELA. De hecho, los cannabinoides y la manipulación del sistema endocannabinoide bien podrían tener potencial modificador de enfermedad en la ELA. Más aún, el cannabis podría ser potencialmente útil para el manejo de su sintomatología. Aquí, en representación de los pacientes con la enfermedad que consultan por este tema, hemos realizado una revisión crítica de evidencia para cannabis en ELA.

¿Qué es el cannabis?

El cannabis es una planta notablemente compleja. Existen varios fenotipos, y cada uno de ellos contiene más de 400 fracciones químicas diferentes. Aproximadamente 70 son químicamente únicos y se clasifican como plantas cannabinoides. Los cannabinoides son terpenos lipófilos de 21 carbonos, biosintetizados predominantemente a través de una secuencia de fosfato deoxixilulosa que se descubrió recientemente. El tetrahidrocannabinol (THC) delta-9 y el THC delta-8 parecen producir la mayoría de los efectos psicoactivos del cannabis. El THC delta-9, ingrediente activo en el dronabinol (Marinol), es el cannabinoide más abundante en la planta y esto ha llevado a los investigadores a formular la hipótesis de que sea la principal fuente de impacto de la droga. Sin embargo, otras plantas cannabinoides de importancia, entre ellas cannabidiol y cannabinol, pueden modificar la farmacología del THC y tener efectos diferentes por sí mismas. El cannabidiol es el segundo más prevalente de los ingredientes activos del cannabis y podría producir la mayoría de sus efectos en dosis medias moderadas.

El cannabidiol se transforma en THC a medida que la planta madura, y el THC se descompone con el tiempo en cannabinol. Hasta el 40% de la resina cannabis en algunas cepas es cannabidiol. La cantidad varía según la planta. Se ha hallado que algunas variedades de Cannabis sativa no contienen cannabidiol El cannabidiol parece modular y reducir los efectos adversos del THC. El mismo se descompone en cannabinol a medida que la planta madura. Mucho menos se conoce sobre el cannabinol, si bien parece tener propiedades farmacológicas diferentes al cannabidiol. El cannabinol presenta actividades anticonvulsivas, sedantes, y otras actividades farmacológicas que tienden a interactuar con los efectos del THC. Puede inducir al sueño y proveer alguna protección contra ataques epilépticos.

Receptores de cannabis y ligandos endógenos

Avances recientes incrementaron el entendimiento de los receptores y ligandos endógenos que componen el sistema cannabinoide. Existen dos subtipos de receptores cannabinoides importantes: el CB1, que se expresa predominantemente en el cerebro, y el CB2, que se encuentra principalmente en las células del sistema inmune. Ambos receptores son acoplados a la proteína G, proteínas transmembranales de segmento 7, similares a los receptores de dopamina, serotonina y norepinefrina. Las concentraciones densas de receptor cannabinoide se encuentran en cerebelo, ganglios basales e hipocampo, probablemente causantes del efecto de cannabinoides administrados exógenamente sobre el tono muscular y la coordinación así como el estado de ánimo. Las concentraciones bajas se encuentran en el bulbo raquídeo, tal vez causando el bajo potencial para sobredosis letal con medicinas de base cannabinoide.

El descubrimiento de endocannabinoides (es decir, metabolitos endógenos capaces de activar los receptores cannabinoides), y un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares que llevan a su biosíntesis, liberación e inactivación, han inspirado a la investigación sobre aplicaciones farmacéuticas de medicinas de base cannabinoide. Está surgiendo un creciente número de estrategias para separar los buscados efectos terapéuticos de agonistas del receptor cannabinoide, de aquellas consecuencias no deseadas de la activación del receptor CB1. Se han desarrollado ligandos que son agonistas potentes y selectivos para los receptores CB1 y CB2, potentes antagonistas selectivos de CB1, e inhibidores de ingesta o metabolismo de endocannabinoides (48). Diferentes variedades de cannabis contienen distintas combinaciones de agonistas y antagonistas cannabinoides parciales, lo cual podría utilizarse en el diseño de agonistas y antagonistas cannabinoides sintéticos, así como cepas de cannabis con alto potencial terapéutico.

¿Por qué el cannabis podría funcionar en ELA?

El hecho de que se hayan encontrado receptores CB2 en células inmunes sugiere que los cannabinoides juegan un papel en la regulación del sistema inmune. De hecho, estudios recientes muestran que los cannabinoides pueden regular hacia abajo la producción de citoquinas y quimioquinas, lo cual a su vez suprime las respuestas inflamatorias. Dado que la patofisiología de la ELA puede involucrar a la neuroinflamación, aquellos agentes tales como los cannabinoides que modulan este proceso podrían ser potencialmente útiles.

Alternativa o adicionalmente, los cannabinoides podrían actuar similarmente ante el tamoxifeno, una droga aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de EE.UU. para tratar el cáncer de mamas. Tanto los cannabinoides como el tamoxifeno son terpenos, compuestos liposolubles orgánicos que penetran fácilmente en el CNS . Según se informó, en un estudio piloto con 60 pacientes, aquellos que tomaron tamoxifeno habrían mejorado la supervivencia y no mostrado efectos adversos significativos.

Lamentablemente este estudio aún no se ha publicado, por lo que no pude someterse a revisión por pares. Un estudio de seguimiento está en camino aqui el link: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01257581.... El tamoxifeno puede afectar en la ELA mediante la modulación de la inflamación, o la alteración de la ingesta de glutamato. Los endocannabinoides también pueden modular la neurotransmisión glutamatérgica indirectamente a través de receptores NMDA.

¿Cuál es la eficacia, seguridad y costos del cannabis en ELA humana?

Se llevó a cabo un ensayo pequeño cruzado, aleatorizado, doble ciego y con control de placebo de THC oral con 5mg dos veces por día en pacientes con ELA, con el objetivo de mejorar los calambres. Si bien el estudio presentó buena tolerancia, no se observaron efectos sobre la frecuencia o intensidad de los calambres, o sobre las medidas de resultados secundarios como frecuencia de fasciculación, calidad de vida, sueño o depresión. Este ensayo de 27 pacientes puede bien haber estado insuficientemente preparado para algunos de estos resultados. Previamente se publicó como reseña un pequeño ensayo de dronabinol en pacientes con ELA, el cual indicó buena tolerancia. No obstante, el dronabinol es 100% THC delta-9, el ingrediente más psicoactivo del cannabis.

El cannabis natural contiene, como máximo, 20% de THC. Existen efectos fisiológicos variables cuando las otras formas de cannabinoide se encuentran presentes, como en el caso del material de la planta natural de cannabis. Además, mientras la toxicidad del glutamato se reduce tanto por CBD (cannabidiol – no psicoactivo) como por THC, la neuroprotección que se observa con el CBD aparece como mayor a la del THC (60-62). La mayoría de los pacientes encuentran que el dronabinol es demasiado sedante y se asocia con demasiados efectos psicoactivos (63-66). El dronabinol no es un substituto apropiado para el cannabis en este contexto.

Dentro de la comunidad online “PatientsLikeMe” (Pacientes como yo), 48 miembros con ELA informaron haber tomado cannabis en una variedad de formas, duraciones y dosis. Entre los beneficios descritos se incluyen mejora en el habla, deglución, secreciones, fasciculaciones, apetito, sueño y estado de ánimo. Entre los efectos secundarios se incluyeron sequedad en la boca, torpeza, mareo, neumotórax y dolor de garganta.

Conclusiones

El cannabis tiene propiedades biológicas que incluyen inmunomodulación y efectos sobre la excitotoxicidad que sugieren que podría ser útil en ELA. La evidencia de estudios animales pequeños, no aleatorizados y no ciegos sugiere que podría potencialmente lograr que la progresión de ELA sea más lenta, e informes anecdóticos sugieren a su vez que podría mejorar los síntomas problemáticos de la enfermedad. Considerando todo esto, ALSUntangled apoya el estudio cuidadoso y más extensivo del cannabis y los cannabinoides, los ingredientes activos que contiene. El cannabis natural, como agente individual, provee ventajas similares a un ensayo de múltiples drogas, dado sus numerosos mecanismos de acción. Un posible paso siguiente sería una serie de casos pequeños de pacientes con ELA bien caracterizados, con uso de cannabis en dosis controladas que podrían potencialmente ser monitoreados por niveles de cannabinoides en sangre, en comparación con controles emparejados, y que se lleven a cabo en zonas geográficas donde sea legal.

JAGG

The Power of Nature

GreenLeaf Uruguay

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